实验室王琳淇研究团队在真菌脑膜炎耐药和治疗策略研发方面取得新进展

真菌性脑膜炎是最危险的真菌感染疾病之一，新生隐球菌则是真菌性脑膜炎头号病原体。目前两性霉素B是治疗隐球菌脑膜炎唯一杀菌类药物（fungicidal drug），但其治疗失败和复发感染事件频繁发生，背后机制尚不明确。

团队系统评估了数百种宿主代谢物对两性霉素B杀菌效果的影响，发现脑部葡萄糖对于新生隐球菌耐受两性霉素B杀伤至关重要。团队同时解析了葡萄糖诱导隐球菌耐药性产生的机制，确定了关键调控因子，并证实了该调控因子介导的药物耐受显著降低了两性霉素B对隐球菌脑膜炎的治疗效果，促进了疾病复发。在此过程中，葡萄糖诱导了该调控因子从细胞质进入细胞核，从而发挥其调控功能，促进了磷酸肌醇神经酰胺合成，磷酸肌醇神经酰胺可与两性霉素B竞争其位于细胞膜上的靶点麦角甾醇，从而抑制两性霉素B与麦角甾醇的结合，导致药物耐受发生。金担子素是磷酸肌醇神经酰胺合成酶的抑制剂，且已被证明具有良好的宿主安全性。研究结果显示，金担子素与两性霉素B联合使用在动物模型中对隐球菌脑膜炎具有明显的治疗效果，其7天的治愈率明显优于临床推荐的两性霉素B-氟胞嘧啶治疗策略。

                                                                                                             图1. 脑部葡萄糖诱导新生隐球菌表型耐药过程及针对性治疗策略示意图

中国科学院微生物研究所特别研究助理陈磊博士、副研究员田秀云和博士研究生张兰月为本文共同第一作者，中国科学院微生物研究所王琳淇研究员为本文通讯作者。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委面上项目和中国科学院科技创新“交叉与合作团队”等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-023-01561-1