博士后风采展示--范洁博士
发布时间：2022-06-28来源：作者：
范洁博士自2020年6月进入中国科学院微生物研究所从事博士后研究工作。
主要研究方向：真菌中活性小分子的生物合成创制
代表性成果简介及贡献：
潜在活性物质penilactone类化合物生物合成途径研究
Penilactones A和B是从南极深海526米处的一种青霉菌Penicillium crustosum中分离得到的罕见次级代谢产物，该类化合物的结构中均具有clavatol和γ-丁内酯结构单元，具有良好的抗肿瘤活性。结合分子生物学、天然产物结构鉴定、体外生化反应等技术，发现两个不同的基因簇分别负责合成clavatol和γ-丁内酯，clavatol羟基化产物脱水形成活泼中间体ortho-quinone methide，引发非酶催化的迈克尔加成反应形成penilactone类化合物，该生物合成途径的解析阐明了具有clavatol结构单元的天然产物的生物合成规律。基于此规律，通过活泼中间体ortho-quinone methide与其他天然产物及类似物体外聚合，已成功创制出三十多个具有clavatol结构单元的活性化合物。相关成果获得2020年“欧洲药学凤凰科技奖”，且以共同第一作者发表在国际期刊Journal of the American Chemical Society、Organic Letters、The Journal of Organic Chemistry。
真菌多硫代二酮哌嗪类化合物二硫键形成机制研究
硫是地球上第十大最丰富的元素，在氨基酸、肽、RNA的合成中起到重要的作用。目前，以真菌中发现的多硫代二酮哌嗪（Epidithiodiketopiperazines，ETP）为例，二硫桥的存在是此类化合物发挥生物活性的关键。真菌中的ETP类化合物可分为两类：一类在二酮哌嗪母核（Diketopiperazine，DKP）的α，α位点形成跨环的二硫桥，另一类在α，位点形成跨环的二硫桥。通过生物信息学分析和基因敲除实验，确定了炭团木霉中具有α，-二硫桥的ETP化合物（pretrichodermamide A）的生物合成基因簇。通过体外生化反应阐明了核黄素依赖的氧化酶TdaR能催化pretrichodermamide A中α，-二硫桥形成。对此类氧化酶进一步研究发现核黄素依赖的氧化酶TdaR、GliT、AclT既能催化pretrichodermamide A中α，-二硫桥形成，也能催化胶霉毒素中α，α-二硫桥形成，说明该类酶具有重要的底物和催化反应的宽泛性，揭示了真菌多硫代二酮哌嗪类化合物不同二硫桥形成的机制。相关成果以共同第一作者发表在国际期刊Chemical Science。
学术成果、项目承担和荣誉奖励等情况：
近五年学术成果：
1. Fan, J.#; Liao, G.#; Kindinger, F.; Ludwig-Radtke, L.; Yin, W.-B.; Li, S.-M., Peniphenone and penilactone formation in Penicillium crustosum via 1, 4-Michael additions of ortho-quinone methide from hydroxyclavatol to γ-butyrolactones from crustosic acid. Journal of the American Chemical Society 2019, 141 (10), 4225-4229.
2. Fan, J.#; Liao, G.#; Ludwig-Radtke, L.; Yin, W.-B.; Li, S.-M., Formation of terrestric acid in Penicillium crustosum requires redox-assisted decarboxylation and stereoisomerization. Organic Letters 2020, 22 (1), 88-92.
3. Liu, H.#; Fan, J.#; Zhang, P.; Hu, Y.; Liu, X.; Li, S.-M.; Yin, W.-B., New insights into the disulfide bond formation enzymes in epidithiodiketopiperazine alkaloids. Chemical Science 2021, 12 (11), 4132-4138.
4. Liao, G.#; Fan, J.#; Ludwig-Radtke, L.; Backhaus, K.; Li, S.-M., Increasing structural diversity of natural products by Michael addition with ortho-quinone methide as the acceptor. The Journal of organic chemistry 2020, 85 (2), 1298-1307.
5. Yang, C.#; Zhou, Y.#; Fan, J.#; Fu, Y.; Shen, L.; Yao, Y.; Li, R.; Fu, S.; Duan, R.; Hu, X.; Guo, J., SpBADH of the halophyte Sesuvium portulacastrum strongly confers drought tolerance through ROS scavenging in transgenic Arabidopsis. Plant Physiology and Biochemistry 2015, 96, 377-387.
6. Wang, G.#; Ran, H.#; Fan, J.; Keller, N. P.; Liu, Z.; Wu, F.; Yin, W.-B., Fungal-fungal cocultivation leads to widespread secondary metabolite alteration requiring the partial loss-of-function VeA1 protein. Science Advances 2022, 8 (17), eabo6094.
7. Liu, Z.#; Li, W.#; Zhang, P.; Fan, J.; Zhang, F.; Wang, C.; Li, S.-M.; Sun, Y.; Chen, S.; Yin, W.-B., Tricarbocyclic core formation of tyrosine-decahydrofluorenes implies a three-enzyme cascade with XenF-mediated sigmatropic rearrangement as a prerequisite. Acta Pharmaceutica Sinica B 2021, 11, 3655-3664.
8. Li, W.; Fan, J.; Liao, G.; Yin, W.-B.; Li, S.-M., Precursor supply increases the accumulation of 4-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)-α-pyrone after NRPS–PKS gene expression. Journal of Natural Products 2021, 84 (8), 2380-2384.
9. Bao, S.; Luo, L.; Wan, Y.; Xu, K.; Tan, G.; Fan, J.; Li, S.-M.; Yu, X., Regiospecific 7-O-prenylation of anthocyanins by a fungal prenyltransferase. Bioorganic Chemistry 2021, 110, 104787.
10. Xu, X.; Feng, J.; Zhang, P.; Fan, J.; Yin, W.-B., A CRISPR/Cas9 cleavage system for capturing fungal secondary metabolite gene clusters. Journal of Microbiology and Biotechnology 2021, 31 (1), 8-15.
11. Liao, G.#; Mai, P.#; Fan, J.; Zocher, G.; Stehle, T.; Li, S.-M., Complete decoration of the indolyl residue in cyclo-L-Trp-L-Trp with geranyl moieties by using engineered dimethylallyl transferases. Organic Letters 2018, 20 (22), 7201-7205.
12. Li, R.; Yuan, S.; He, Y.; Fan, J.; Zhou, Y.; Qiu, T.; Lin, X.; Yao, Y.; Liu, J.; Fu, S.; Hu, X.; Guo, J., Genome-wide identification and expression profiling analysis of the galactinol synthase gene family in cassava (Manihot esculenta Crantz). Agronomy 2018, 8 (11), 250.
13. Geng, M.-T.; Min, Y.; Yao, Y.; Chen, X.; Fan, J.; Yuan, S.; Wang, L.; Sun, C.; Zhang, F.; Shang, L.; Wang, Y.-L.; Li, R.-M.; Fu, S.-P.; Duan, R.-J.; Liu, J.; Hu, X.-W.; Guo, J.-C., Isolation and characterization of FtsZ genes in cassava. Genes 2017, 8 (12), 391.
项目承担：
1. 2020年“博士后国际交流计划”引进项目（第一批），60万元，主持。
2. 2020年中国科学院特别研究助理，20万元，主持。
3. 2020年中国博士后科学基金面上资助项目（第68批），8万元，主持。
4. 2021年真菌学国家重点实验室优秀青年基金，5万元，主持。
荣誉奖励：
1. 2021年1月，微生物研究所特别研究助理“微苗计划”二等奖
2. 2021年9月，德国马尔堡大学优秀博士论文
3. 2020年10月，欧洲凤凰药学科技奖Phoenix Pharmazie Wissenschaftspreis 2020
联系方式：fanjie@im.ac.cn
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